抗体药物是近年来生物制药领域发展最迅速的行业。与小分子化药相比,抗体药物稳定性较低。因此需要针对抗体药物的特性筛选处方。此外,制剂处方也是抗体药物审评时的重要考量因素。
本次艾伟拓九游会·产品团队通过分享一篇国家药品监督管理局药品审评中心邱晓、罗建辉老师的论文,简要介绍抗体药物制剂处方成分的作用及相关审评要点。
一、抗体药物制剂处方作用
1. 表面活性剂
①作用
定位到水-气界面,防止抗体蛋白吸附进而导致聚集
与溶液中抗体蛋白结合,防止蛋白间相互作用
改变抗体与包材内表面的相互作用
②常见类型
吐温20,吐温80,泊洛沙姆188
③劣势
吐温80在高温时会发生自氧化反应,产生过氧化氢
2. 赋形剂
①作用
增加抗体蛋白表面积,抑制自由能交换,降低蛋白聚集
在冻存过程中不易形成结晶,作为低温保护剂稳定蛋白构象
②常见类型
蔗糖,海藻糖,甘露醇,组氨酸
③劣势
部分赋形剂可能与制剂组分反应,降低药物稳定性
蔗糖在酸性条件下易水解为还原糖
糖类会增加制剂黏度,不利于生产灌装
3. 离子
①作用
阴离子与蛋白质表面阳离子残基结合,避免蛋白间形成阳离子-π键,抑制蛋白聚体形成
4. 抗氧化剂
①作用
降低金属催化的氧化反应
降低自由基,减少氧化剂浓度
②常见类型
甲硫氨酸,EDTA
5. 其他组分
①透明质酸酶
提高皮下给药体积
需考虑与活性物质之间的相互影响,注意其可能引入的免疫原性
二、制剂处方的确定
1. 生物类似药制剂处方应尽可能与参照药一致,对不一致的应有足够理由。
2. 制剂处方研发过程中,可运用质量源于设计(QbD)的理念。
3. 制剂处方的确定需结合实际生产,如灌装工艺要求制剂黏度不能过高。
三、审评考虑要点
抗体药物制剂处方的审评,需结合zhuan利问题、实际生产、储存、运输、临床用药等多个因素,综合考量。
1. 超滤
制剂黏度过大,会导致蛋白难以从超滤装置中转移,造成蛋白产量降低,同时造成超滤装置清洁难度提高,提高共线生产的其他制剂的污染风险。此外,制剂黏度过大可能在灌装过程中导致制剂倒挂,造成装量差异。
2. 冻融
实际生产中,抗体蛋白原液可能存在多次冻融过程。
《生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)》规定“对于需冷冻保存的原液、中间产物,应验证其在多次反复冻融条件下九游会·产品质量的变化情况"。
进行冻融稳定性研究时,所用包材应与实际生产时保持一致。
3. 冻干
制剂在冻干过程中可能发生pH值改变、离子浓度改变等。应关注九游会·产品冻干前后蛋白聚体含量、构象等变化情况。
4. 运输稳定性
振动会不停产生新的水-气界面。《生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)》已将振动作为一项影响因素纳入稳定性研究中。
5. 包材相容性
直接接触生物制品的包材可从多方面影响抗体药物稳定性,在包材相容性研究中易被忽略的有以下几点:
①液体制剂需考虑九游会·产品放置方向,如倒立、水平放置等。考量包材气密性及胶塞对稳定性的影响。
②相同材质包材不同规格,与制剂接触的内表面积或性状发生改变,会导致液-固,液-气面积比例改变。
③包材生产过程中的部分残留。
④中间产物的直接接触包材,生产过程中与药品接触的管道等。
6. 临床使用
部分抗体药物实际使用时,需将药物抽取后注入输液瓶/输液袋,用生理盐水等稀释后滴注,涉及抗体药物与输液瓶/输液袋相容性研究,稀释液可能造成抗体浓度与缓冲液环境改变,以及静脉滴注温度与储存温度存在差异等潜在影响因素。应结合药物实际使用场景,进行临床使用稳定性研究。
四、小结
制剂处方开发是抗体类药物研发的重要环节,虽然已上市同类九游会·产品的制剂处方可作为研发过程的参考,但鉴于抗体蛋白及工艺的多样性,以及制剂处方与临床用药的有效性安全性直接相关,研发者在处方筛选时,应充分了解各组分作用,合理选择制剂处方。同时,应尽可能考虑实际生产、储存、运输、临床使用等因素对九游会·产品稳定性的影响。
本次艾伟拓九游会·产品团队通过分享文献,简要概述抗体药物制剂处方成分的作用及相关审评要点,希望能够为抗体药物企业的制剂处方筛选提供参考,助力抗体药物项目顺利通过审评。